小众靶点也疯狂，又一Met抑制剂获得优先审评

近日，国家药监局药品审评中心（CDE）官网最新公示，北京浦润奥生物申请的1类新药伯瑞替尼肠溶胶囊拟纳入优先审评，拟用于具有间质-上皮转化因子（MET）外显子14跳变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。

01 Met靶点有多小众

间质表皮转化因子（mesenchymal to epithelial transition factor，Met）编码合成的蛋白c-Met，是一种可以与肝细胞生长因子（HGF）结合的受体酪氨酸激酶。c-Met通路正常表达时可促进组织的分化与修复，当表达或调节异常时则可促进肿瘤细胞的增殖与转移。

Met通路的异常激活可以通过非HGF依赖性机制发生，主要包括Met 14外显子跳跃突变、Met扩增、重排和Met蛋白过表达等1。目前认为，Met 14外显子跳跃突变和Met高水平扩增是两种可治疗的变异。

MET 14号外显子跳跃突变在NSCLC中的总发生率为3%-6%，在肺腺癌中的发生率为3%-4%，在肺肉瘤样癌中的发生率可高达22%。

而对于Met扩增，主要发生于EGFR二线治疗后的耐药突变，AURA3研究显示，二线应用奥希替尼的耐药机制较为复杂，突变类型较多，其中Met扩增占比为19%2。

图1 Met突变在非小细胞肺癌中的概率统计

02 Met靶点上市药物信息一览

目前全球范围内上市的Met高选择抑制剂只有三款，适应症均为Met 14外显子跳跃突变，三者上市相差时间不超过1年。

目前，国内的上市药物只有和黄医药的赛沃替尼，特泊替尼已于今年3月份在国内申报上市，卡马替尼依旧在临床试验阶段。

临床数据方面，由于该适应症作为临床空白，之前暂无有效标准治疗药物，故三者均以单臂试验作为临床依据上市，中位PFS均未达到。

表1 Met抑制剂上市药物信息统计 

数据来源：药渡数据、网络公开数据

除了Met 14号外显子跳跃突变，已上市的三款药物也在Met的其他突变领域开始发力。在EGFR突变非小细胞肺癌治疗成熟的当下，越来越多的患者面临三代EGFR抑制剂治疗失败后的耐药，这意味着Met扩增等耐药突变的市场逐渐扩大。

目前已上市的三款药物均已开展EGFR-TKI耐药后的Met扩增相关临床试验，治疗方案均选择与奥希替尼联合。

表2 Met抑制剂上市药物新增适应症研发进度 

数据来源：药渡数据

03 国内Met靶点的研发竞争格局

国内对于Met抑制剂的研发逐渐趋热，除了伯瑞替尼以及上文所提的已在国外上市的卡马替尼、特泊替尼之外，还有9个品种处于临床阶段。

其中，谷美替尼与Elzovantinib的临床方案直接涉及到有效性试验，结合已上市的赛沃替尼与NDA中的博瑞替尼、特泊替尼来看，其有可能凭借II期单臂临床试验数据直接申报上市。其余品种目前均处于I期临床阶段。

表3 Met抑制剂国内在研药物统计 

数据来源：药渡数据

04 上市药物市场扩张缓慢

研发端热度高涨的情况下，上市药物的销售表现却不尽如人意。

根据诺华历年的财报可以看到，卡马替尼在2020年5月6日于FDA获批上市后，销量并没有迅速打开，今年上半年销售额虽然环比依旧增长，但是其增速已经出现下降。

图2 卡马替尼销售情况（单位：百万美元） 

数据来源：诺华官网公开财报统计

对于国内市场的赛沃替尼而言，由于去年医保谈判失败，未能够进入医保快速放量，即使有销售能力强大的阿斯利康助其推广市场，销售也未能达到国内First in class应有的成绩。

图3 赛沃替尼销售情况（单位：百万美元）

数据来源：和黄医药公开财报统计

05 小众靶点受基因检测制约较大

对于Met之类的小众靶点来说，由于其突变概率本身比较低，基因检测技术与检测水平对其影响更为巨大。

近些年，我国基因检测与肿瘤早筛行业虽得到飞快发展，但是与世界第一梯队相比仍处于早期阶段。并且，目前基因检测的终端价格较高、定价不标准、多数项目尚未纳入医保体系。

基因检测价格仍是阻碍先进技术普及的重要障碍，高通量测序技术在多地属于自主定价项目，难以形成标准的方式，导致医疗服务定价及收费问题突出，新技术临床准入缓慢。部分成熟的、对疾病诊疗有重大价值的基因检测项目，尚未纳入我国医保体系，患者医疗负担重。

在此情况下，小众靶点药物难以迅速打开市场也就不足为奇，从这个角度来看，对于国内已有上市药物，且进口药物即将进入国内的Met抑制剂来说，还在临床阶段的品种会面临更大压力。

参考文献：

[1]Drilon A,Cappuzzo F, Ou SI,et al.Targeting MET in lung cancer: will expectationsfinally be MET?[J].J Thorac Oncol,2017,12(1):15-26.doi: 10.1016/j.jtho.2016.10.014.Epub 2016 Oct 26.PMID: 27794501; PMCID: PMC5603268.

[2]Papadimitrakopoulou VA.Analysis of resistance mechanisms to osimertinibin patients with EGFR T790M advanced NSCLC from the AURA3study[J].Ann Oncol，2018，29(suppl_8):741．

转载自：赛柏蓝